IL-15细胞因子：结构与功能、免疫调控机制及临床转化前景

一、 概述：IL-15在适应性免疫与固有免疫中的核心枢纽作用

白细胞介素-15（IL-15）是γc（共同γ链）细胞因子家族的一员，与IL-2、IL-4、IL-7等共用IL-2Rγ链（CD132）。IL-15在免疫系统中发挥多效性功能，是连接固有免疫与适应性免疫的关键调节因子。其主要生理作用包括促进自然杀伤（NK）细胞的发育、存活与功能活化，维持记忆性CD8⁺ T细胞的长期存活与稳态，并支持上皮内淋巴细胞（IEL）和NKT细胞的生存。与IL-2不同，IL-15主要由单核/巨噬细胞、树突状细胞及基质细胞等产生，其表达与递呈受到转录、翻译及"反式呈递"等多层次的精密调控，这使其在免疫稳态维持、抗感染免疫及肿瘤免疫监视中扮演不可替代的角色。

 

二、 分子特性与表达调控机制

基因与蛋白质结构：

人IL15基因位于染色体4q31，但其蛋白质表达受到严格调控。成熟的IL-15是一种14-15 kDa的糖蛋白，以非共价结合的同源二聚体形式发挥功能。其三维结构属于典型的短链四α-螺旋束细胞因子。

 

复杂的表达与递呈调控：

IL-15的表达调控具有独特性：

 

转录与翻译后调控：IL-15 mRNA的5'和3'非翻译区（UTR）含有抑制性元件，导致其基础翻译效率低。特定刺激（如TLR激动剂）可解除抑制，促进蛋白合成。

 

独特的"反式呈递"机制：这是IL-15功能发挥的核心特征。IL-15在产生细胞内与高亲和力IL-15受体α链（IL-15Rα）结合，形成IL-15/IL-15Rα复合物。该复合物被转运至细胞表面，由产生细胞（如树突状细胞）"反式呈递"给相邻的靶细胞（如NK细胞或T细胞）表面的IL-2/15Rβγc受体。这种细胞间传递方式确保了信号传递的精准性与局部性，避免全身性过度激活。

 

受体系统：

高亲和力IL-15受体由IL-15Rα（私有链）、IL-2/15Rβ（CD122， 与IL-2共用）和γc链（CD132）组成三聚体。IL-15Rα在反式呈递中起关键作用，并可在膜脱落形成可溶性形式，调节IL-15的生物利用度。

 

三、 信号通路与主要生物学功能

IL-15通过与靶细胞表面的受体复合物结合，激活下游JAK-STAT、MAPK和PI3K-Akt通路，但其功能谱与IL-2显著不同。

 

主要靶细胞与功能：

自然杀伤（NK）细胞：IL-15是NK细胞发育、成熟、存活及细胞毒功能（如穿孔素、颗粒酶表达）和细胞因子（如IFN-γ）产生的必需细胞因子。

 

CD8⁺ 记忆性T细胞：与IL-2主要促进激活诱导细胞死亡（AICD）不同，IL-15是维持记忆性CD8⁺ T细胞长期存活、稳态增殖及功能记忆的关键稳态因子。

 

固有样淋巴细胞：对上皮内淋巴细胞（IEL）、NKT细胞和某些先天淋巴样细胞（ILC）亚群的发育和维持至关重要。

 

对CD4⁺ T细胞与B细胞的作用：在特定条件下可促进CD4⁺ T细胞（特别是Th1）应答，并支持B细胞在生发中心的反应。

 

信号传导特点：

通过JAK1/JAK3磷酸化STAT5（主要是STAT5A/B），诱导抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1）表达，促进细胞存活与代谢适应。

 

四、 病理生理学作用与临床相关性

免疫缺陷病：

IL-15或IL-15Rα缺陷患者表现为严重的NK细胞和CD8⁺ T细胞缺乏，易发生病毒感染，证实了其在宿主防御中的必要性。

 

自身免疫与炎性疾病：

IL-15在类风湿关节炎、银屑病、乳糜泻及炎症性肠病等疾病的组织炎症中过度表达，通过激活固有和适应性免疫细胞加剧病理损伤。

 

肿瘤免疫学：

促肿瘤作用：在某些淋巴瘤（如T细胞大颗粒淋巴细胞白血病）中，IL-15可能通过自分泌/旁分泌环路促进肿瘤细胞存活。

 

抗肿瘤潜力：更重要的是，IL-15是增强抗肿瘤免疫的理想候选因子。它能显著扩增和活化NK细胞与抗原特异性CD8⁺ T细胞，而不诱导调节性T细胞（Treg）扩增或激活诱导的细胞死亡（AICD），这使其在过继细胞疗法（如CAR-T、CAR-NK）和癌症疫苗的联合策略中极具吸引力。

 

五、 作为治疗靶点与药物的开发策略

基于其强大的免疫刺激特性，IL-15已成为肿瘤免疫治疗领域的重点研发方向。

 

重组IL-15蛋白：

早期临床试验使用直接静脉注射重组人IL-15，证实了其可大幅扩增外周血NK细胞和CD8⁺记忆T细胞。但全身给药可能引起严重的细胞因子释放综合征（CRS）等毒性。

 

IL-15超级激动剂复合物：

这是当前的主流研发方向。将IL-15与高亲和力的IL-15Rα的sushi结构域融合（如IL-15N72D/IL-15Rα-Fc， ALT-803），形成"超级激动剂"。这种复合物稳定性更高，半衰期显著延长，可通过与靶细胞表面的IL-2/15Rβγc更高效地结合，产生更强、更持久的免疫刺激效应，同时部分改善了药代动力学和安全性。

 

靶向递送与局部应用：

通过工程化使IL-15在肿瘤微环境局部表达（如通过溶瘤病毒、基因工程细胞），或与肿瘤靶向抗体融合（免疫细胞因子），旨在提高疗效并降低全身毒性。

 

联合治疗：

与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）、癌症疫苗或过继性细胞疗法联合应用，显示出协同增效的巨大潜力。

 

六、 研究挑战与未来展望

当前研究面临的主要挑战在于精确调控IL-15的活性，以实现疗效与毒性的最佳平衡。未来方向包括：开发更具靶向性的新型IL-15变体或激动剂；深入解析IL-15在不同肿瘤微环境与疾病背景下的具体作用机制；寻找可预测治疗反应的生物标志物；以及探索其在抗慢性感染和作为疫苗佐剂中的应用潜力。

 

总结

IL-15是一个功能独特、调控精细的核心免疫细胞因子。它不仅是维持NK细胞和记忆T细胞稳态的基石，也是连接固有与适应性免疫应答的桥梁。随着对其生物学特性认识的深化和新型工程化药物的开发，IL-15正从基础免疫学研究的热点，迅速转化为极具前景的肿瘤免疫治疗药物，有望为癌症及感染性疾病的治疗提供新的有效策略。