PROTAC——释放蛋白质降解的无限潜力！

 

引言

近年来，基于蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）的新型药物研发技术在生物医药领域掀起了一场革命。PROTAC通过引导细胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解特定靶蛋白，从而实现对疾病相关蛋白质的精准调控。这种机制不仅突破了传统小分子药物的局限，还展现出对“不可成药”靶点的显著优势。

 

 

PROTAC  发现的时间表

来源：PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue

 

PROTAC原理

PROTAC，全称为蛋白水解靶向嵌合体，是一种新型的分子工具，能够靶向特定的蛋白质并促进其降解。与传统的抑制剂或激动剂不同，PROTAC通过与目标蛋白和E3连接酶形成三元复合物，促使目标蛋白被蛋白酶体识别并降解，从而实现从源头上降低目标蛋白的活性。

 

来源：PROTAC’ing oncoproteins: targeted protein degradation for cancer therapy

 

PROTACs诱导其靶标的催化蛋白酶体降解。PROTACs是由靶蛋白配体和E3连接酶配体组成的异双功能化合物。靶蛋白和E3连接酶的同时结合促进三元复合物的形成:Target-PROTAC-E3 Ligase。E3连接酶作为E2连接酶的衔接蛋白，赋予选择性靶募集。E2连接酶从E1连接酶接收活化的泛素标签，并将泛素偶联到目标蛋白的表面赖氨酸残基上。泛素标签也可以连接到已有的泛素标签形成多泛素链。三元配合物可以在靶泛素化后解离，使单个PROTAC分子能够迭代靶标降解。多泛素化的靶标被26S蛋白体识别并降解。

 

PROTAC的研发现状

目前，PROTAC靶点的研发正处于蓬勃发展的阶段。国内外众多科研机构和企业纷纷投入巨资进行PROTAC药物的研发，并取得了一系列令人瞩目的成果。以下是关于PROTAC研发领域的一些企业及其临床研究进展：

 

 

PROTAC靶点蛋白的应用前景

肿瘤治疗：PROTAC靶点蛋白在肿瘤治疗中有着广阔的应用前景。通过降解与肿瘤生长、转移相关的关键蛋白，可以有效抑制肿瘤的发展。

神经性疾病：在神经性疾病的治疗中，PROTAC靶点蛋白同样展现出了巨大的潜力。例如，针对与阿尔茨海默病、帕金森病等相关的特定蛋白进行降解，有望为这些难以治愈的疾病带来新的治疗方法。

免疫性疾病：PROTAC靶点蛋白在免疫性疾病的治疗中也具有潜在的应用价值。通过降解与炎症、自身免疫等相关的蛋白，可以有效缓解疾病症状。

 

PROTAC的优势与挑战

1. 高效性：PROTAC靶点蛋白能够高效、特异性地降解目标蛋白，避免了对其他非目标蛋白的干扰。

2. 可逆性：PROTAC的作用是可逆的，当药物停止作用时，目标蛋白的降解也会停止，为治疗提供了更多的灵活性。

3. 低毒性：相较于传统的药物，PROTAC靶点蛋白的毒性更低，减少了药物对身体的副作用。

尽管PROTAC技术展现出巨大的潜力，但其在临床应用中仍面临一些挑战：

1. 分子设计和合成：PROTAC分子的设计和合成相对复杂，需要精确调整连接子长度和组分的化学性质，以确保其有效性和选择性。

2. 药代动力学优化：提高PROTAC在体内的稳定性和生物利用度是实现其临床应用的关键。

3. 靶蛋白选择性：确保PROTAC只降解目标蛋白而不影响其他蛋白是其临床应用安全性的保障。

4. E3连接酶选择：不同细胞类型中E3连接酶的表达差异可能影响PROTAC的降解效率，选择适合的E3连接酶是当前研究的重点方向。

 

展望

PROTAC技术作为一种新兴的药物研发策略，正在迅速改变我们对疾病治疗的传统认知。通过精准靶向并降解致病蛋白，PROTAC为多种疑难疾病的治疗带来了前所未有的希望。随着研究的深入和技术的不断完善，我们期待PROTAC在未来能够实现更多的临床应用，造福更多患者。