泛素连接酶STUB1调控干扰素γ受体稳定性及其在肿瘤免疫中的功能

干扰素γ（IFNγ）在肿瘤免疫应答中具有关键作用，其信号通路的强度受其受体复合体表达水平的直接影响。本文系统阐述了STUB1作为E3泛素连接酶，通过介导IFNγ受体复合体成分IFNGR1及JAK1的泛素化降解，负向调控IFNγ信号通路。研究进一步揭示，STUB1的功能缺失可增强肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性，并在特定条件下影响免疫检查点阻断治疗的响应。这些发现深化了对IFNγ信号调控机制的理解，并为肿瘤免疫治疗策略提供了新的分子靶点。

一、IFNγ信号通路在肿瘤免疫中的作用及调控意义

IFNγ是细胞毒性T细胞分泌的重要效应细胞因子，可通过直接抑制肿瘤增殖、促进抗原提呈及增强免疫细胞浸润等多种机制发挥抗肿瘤作用。尽管其下游信号转导机制已较为明确，但受体复合体（尤其是IFNGR1）的表达调控仍不甚清晰。研究表明，IFNGR1的细胞表面丰度直接影响肿瘤细胞对IFNγ的敏感性与下游信号强度，进而可能影响免疫治疗疗效。因此，阐明IFNGR1的调控机制具有重要的理论与临床价值。

二、全基因组筛选揭示STUB1是IFNGR1的关键负调控因子

为系统解析IFNGR1表达的细胞自主调控机制，研究者通过全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选，鉴定出泛素连接酶STUB1为IFNGR1细胞表面表达的主要负向调控因子。STUB1缺失可显著提高IFNGR1与JAK1的蛋白稳定性，并增强IFNγ诱导的信号转导。进一步机制研究表明，STUB1与IFNGR1–JAK1复合体相互作用，并通过蛋白酶体途径促进其降解。

三、STUB1介导IFNGR1–JAK1复合体泛素化降解的分子机制

STUB1通过特异性识别并泛素化IFNGR1第285位赖氨酸（K285）与JAK1第249位赖氨酸（K249），驱动复合体的蛋白酶体依赖性降解。其中，IFNGR1 K285位于其与JAK1相互作用的框1基序内，而JAK1 K249则位于其FERM结构域，两者对复合体的形成与稳定均具有重要作用。这些结果表明，STUB1可能通过暴露关键泛素化位点，破坏IFNGR1–JAK1的相互作用，从而促进受体复合体的周转与信号衰减。

四、STUB1缺失增强肿瘤细胞对IFNγ及T细胞杀伤的敏感性

在功能层面，STUB1敲除显著增强IFNγ下游信号通路活性，并提高肿瘤细胞在体外共培养体系中对细胞毒性T细胞的敏感性。临床相关性分析进一步显示，在接受免疫检查点阻断治疗的患者中，肿瘤组织STUB1表达水平与IFNγ信号活性呈负相关，提示STUB1可能作为潜在的治疗抵抗标志物。

五、STUB1调控IFNγ信号的上下文依赖性及其治疗意义

值得注意的是，STUB1对IFNγ信号的调控及对免疫治疗响应的影响具有背景依赖性。在异种移植模型中，STUB1部分缺失可增强抗PD-1治疗的疗效，但完全敲除则未见显著增效，提示适度的IFNγ信号激活可能更有利于免疫协同作用。这些结果强调，针对STUB1–IFNGR1轴的治疗干预需结合肿瘤微环境及信号通路的整体状态进行精确调控。

六、结论

本研究系统阐明了STUB1作为IFNGR1–JAK1复合体的E3泛素连接酶，通过泛素‑蛋白酶体途径负向调控IFNγ信号通路，进而影响肿瘤免疫应答。该机制为理解IFNγ信号的动态调控提供了新视角，并为开发基于受体稳定性调控的联合免疫治疗策略提供了理论依据。未来研究需进一步探索STUB1在不同肿瘤类型及免疫微环境中的调控网络及其临床转化潜力。

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