被“盯上”的NK免疫治疗

 

简介

在医学的广阔领域中，免疫治疗以其独特的机制和治疗策略，为许多曾经棘手的疾病提供了新的治疗途径。其中，NK细胞（自然杀伤细胞）作为人体免疫系统中的重要一员，因其独特的抗肿瘤和抗病毒作用，成为了免疫治疗领域的研究热点。

NK细胞是一类重要的天然免疫细胞，占所有循环淋巴细胞的15%左右。它们不同于T细胞和B细胞，无需预先刺激即可直接识别和杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞。NK细胞主要通过释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，以及产生IFN-γ、TNF-α等细胞因子，发挥其强大的抗肿瘤和抗病毒作用。

 

 

NK细胞通过平衡信号对病毒感染和转化的细胞作出反应         

来源：Reviews

 

自然杀伤 (NK) 细胞表达具有激活或抑制功能（或两者兼有）的多种受体，通过这些受体的信号输入平衡决定了对靶细胞的耐受性或细胞毒性的激活。

a. 当抑制性受体信号的总体水平超过激活性受体信号时，NK细胞活化会受到阻碍，从而导致对信号诱导细胞的耐受性。

b. 病毒感染或转化后，细胞通常会上调NK细胞激活受体（如 NKG2D）的刺激性配体，由此产生的相互作用会诱导一定水平的激活信号，该水平超过通过抑制受体（如杀伤性免疫球蛋白样受体 (KIR) 和 NKG2A）的组成性信号，从而激活NK细胞释放细胞因子并对靶细胞产生细胞毒性。这种情况被称为“诱导自我”反应。

c. 当NK细胞抑制受体的I类 MHC 配体下调时（这通常发生在肿瘤细胞中），抑制信号的丢失和由此产生的不减弱的正信号也会导致 NK细胞活化。这种现象被称为“缺失自我”反应。

 

增强NK细胞效应功能的各种方法

 

来源：Reviews

 

从右上方开始，顺时针方向：促炎细胞因子（如IL-12和IL-18）增强NK细胞效应功能和细胞因子分泌，而抗炎细胞因子（如IL-37和TGFβ）抑制NK细胞功能。IL-15是NK细胞的关键稳态细胞因子；细胞因子诱导的SH2含蛋白(CIS)是IL-15信号传导的负调节剂，因此是潜在的治疗靶点。重组IL-15(rIL-15)和IL-15超激动剂N-803促进NK细胞在肿瘤微环境中增殖和持久性。NK细胞接合剂（例如，三特异性杀伤细胞接合剂(TriKE)，其也包括IL-15结构域以增强NK细胞活化）和能够结合并激活NK细胞上的CD16（低亲和力IgGFc区受体III）的单克隆抗体(mAb)使这些细胞能够靶向表达特定抗原（例如CD19）的肿瘤细胞。解整合素和金属蛋白酶结构域蛋白17(ADAM17)抑制剂可减少CD16从细胞表面的裂解，因此可能增强NK细胞活性。转基因细胞产品，例如嵌合抗原受体(CAR)NK细胞或具有修饰形式CD16的NK细胞（例如FT-516），也正在被研究作为改善过继性NK细胞疗法的抗肿瘤活性的手段。此外，GSK3抑制和巨细胞病毒(CMV)感染会导致NKG2C+ CD57+适应性NK细胞功能亢进，这与良好的临床结果有关。在用靶向该蛋白的mAb（如达雷木单抗）治疗期间，过继转移的NK细胞中CD38的敲除可以防止抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)相关的自相残杀。免疫检查点抑制剂可能通过阻止通过PD-1、NKG2A和杀伤性免疫球蛋白样受体(KIR)的抑制信号传导来缓解对NK细胞介导的细胞毒性的抑制。最终，Fas配体(FASL)和TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)在NK细胞上诱导的信号传导可以触发靶细胞的凋亡。此外，天然细胞毒性受体家族成员（如NKp46和NKG2D）的激活会导致释放含有颗粒酶B和穿孔素的预形成细胞溶解颗粒。NK细胞还会分泌趋化因子，吸引具有潜在抗肿瘤功能的多种免疫细胞亚群。

 

NK细胞靶点的研究进展

NK细胞在免疫治疗中展现出巨大的潜力，但其功能的发挥受到多种因素的调控。因此，寻找并研究NK细胞的靶点，对于提高免疫治疗的疗效和安全性具有重要意义。目前，NK细胞的靶点研究主要集中在以下几个方面：

免疫检查点抑制：肿瘤利用NK细胞抑制性受体进行免疫逃避，这种机制被称为免疫检查点抑制。针对这些抑制性受体的免疫治疗策略，如KIRs、LIRs和NKG2A等靶点的抑制剂，已显示出显著的临床效果。

NK细胞活化受体：NK细胞的活化受体如IL-2/15R、TLR4和NKGD等，能够刺激NK细胞的活化和增殖。通过激活这些受体，可以增强NK细胞的抗肿瘤和抗病毒能力。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）：NK细胞表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcγRIII（CD16），可与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导NK细胞识别并杀伤被抗体包被的肿瘤细胞。这为NK细胞免疫疗法与其他疗法（如抗体疗法）的结合提供了可能。

 

 

NK细胞输注和过继细胞疗法(ACT)在癌症患者中针对CTC的临床应用程序   

来源：Cancer Letters

 

a. 对于细胞疗法，NK细胞来自三个来源：供体或自体PBMC、NK细胞系和UCB、hESC和hiPSC。

b. 靶向NK细胞疗法包括生产具有多用途的单克隆抗体(mAb)（例如，诱导ADCC、刺激NK活化受体和阻断NK抑制受体/MSDC抑制配体/抑制可溶性因子），以及输注针对特定肿瘤生物标志物的基因修饰的CARNK细胞以靶向和杀死血流或转移部位的CTC。缩写：ADCC，抗体依赖性细胞毒作用；CAR，嵌合抗原受体；PBMC，外周血单核细胞；MDSC，髓系来源的抑制细胞；UCB，脐带血；hESC，人类胚胎干细胞；hiPSC，人类诱导多能干细胞。

 

 

表1.正在进行的治疗性NK细胞产品的临床试验

 

总结

NK细胞作为免疫治疗的重要细胞类型，其靶点的研究对于提高免疫治疗的疗效和安全性具有重要意义。随着科学技术的不断进步和研究的深入，相信未来NK细胞靶点将在免疫治疗领域发挥更加重要的作用。同时，我们也需要关注NK细胞免疫治疗可能带来的副作用和安全性问题，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。