靶向IL-4/IL-13信号通路在慢性鼻窦炎伴鼻息肉中的机制与治疗进展

一、慢性鼻窦炎伴鼻息肉与2型免疫应答

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种以鼻窦黏膜慢性炎症和息肉形成为特征的上呼吸道疾病。其发病机制复杂，与免疫失调、组织重塑和微生物环境改变密切相关。越来越多的证据表明，2型免疫应答在该疾病的病理过程中占据主导地位，其中白细胞介素-4（IL-4）与白细胞介素-13（IL-13）是关键驱动因子。这些细胞因子通过激活下游信号通路，促进嗜酸性粒细胞浸润、杯状细胞增生及黏液高分泌、组织纤维化和IgE产生等典型病理特征。

二、IL-4/IL-13信号通路的分子结构与调控网络

IL-4和IL-13功能上密切相关，共同通过共享和特异的受体亚基启动胞内信号转导，形成精细的调控网络。

1. 受体复合物与配体特异性：

- I型受体：由IL-4特异性激活。IL-4首先与IL-4Rα亚基结合，随后招募共同的γ链（γc）形成功能性复合物。

- II型受体：可被IL-4和IL-13共同激活。该受体由IL-4Rα亚基与IL-13Rα1亚基构成。IL-4和IL-13均可通过结合此复合物传递信号，但启动方式略有不同。

2. 下游信号通路：配体与受体结合后，主要激活两条经典通路：

- JAK-STAT通路：特别是STAT6的磷酸化与核转位，是调控2型炎症相关基因（如eotaxin、MUC5AC）表达的核心机制。

- IRS-PI3K-AKT通路：参与细胞存活、增殖和代谢调节，在组织重塑中发挥作用。

三、IL-13 蛋白作为关键效应分子及研究工具

在CRSwNP的病理环境中，IL-13蛋白 是诱导杯状细胞化生、黏液过度分泌和组织纤维化的核心效应细胞因子。其表达水平与疾病严重程度及对皮质类固醇治疗的抵抗性密切相关。

在基础与转化研究中，高纯度、具有生物活性的重组 IL-13蛋白 是阐明其病理作用、开发及评估靶向疗法不可或缺的工具：

1. 体外机制研究：用于刺激鼻黏膜上皮细胞、成纤维细胞及免疫细胞，模拟其在CRSwNP微环境中的作用，研究其对黏液相关基因表达、上皮屏障功能及细胞外基质产生的影响。

2. 动物模型构建：局部或全身性应用IL-13，可在动物模型中诱导出类似CRSwNP的2型炎症和黏膜重塑表型，用于疾病机制探索和药效评价。

3. 药物筛选与评估平台：作为关键靶点分子，用于筛选和评估IL-13中和抗体（如度普利尤单抗、勒布里基单抗）或其他小分子抑制剂的结合活性与生物学中和效力。

四、靶向IL-4/IL-13通路的治疗策略与前景

基于该通路的核心致病作用，针对IL-4/IL-13信号轴已成为CRSwNP生物治疗的主要方向。

1. 现有疗法：以度普利尤单抗（Dupilumab，靶向IL-4Rα，同时阻断IL-4和IL-13信号）为代表的生物制剂已在临床中展现出显著疗效，能够有效缩小息肉体积、改善鼻部症状、降低口服皮质类固醇依赖。这从临床实践层面确证了该通路的重要性。

2. 未来方向：随着多组学技术与高通量测序的深入应用，未来研究有望更精确地解析CRSwNP患者中IL-4/IL-13信号网络的异质性，识别出对特定靶向治疗更敏感的生物标志物亚群。这将推动治疗策略向个体化、精准化方向发展。同时，对IL-13蛋白 及其信号网络的持续深入研究，也将为开发新一代、更具选择性的疗法提供理论依据和候选靶点。

五、总结

IL-4/IL-13信号通路是驱动CRSwNP发生发展的核心分子机制之一。以IL-13蛋白 为关键环节的信号传导网络，构成了连接免疫炎症与组织病理改变的重要桥梁。深入理解该通路的分子细节及其在疾病中的作用，并利用IL-13蛋白 等工具进行机制探索，不仅为现有生物疗法的成功提供了理论支撑，也为实现CRSwNP的精准分型与治疗开辟了广阔前景。未来，结合基础研究与临床转化，靶向该通路将继续为改善CRSwNP患者的临床结局提供重要策略。

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