ILC3s通过分泌HB-EGF保护肠上皮：一种对抗TNF介导肠道炎症的新型机制

一、研究背景与科学问题

肿瘤坏死因子（TNF）在肠道中扮演着复杂的双重角色：一方面，它是宿主防御和组织修复的关键介质；另一方面，过量的TNF会驱动炎症性肠病（IBD）的病理进程，包括诱导上皮细胞过度凋亡和促炎级联反应。尽管抗TNF疗法已成为IBD的重要治疗手段，但仍有部分患者应答不佳或产生耐药，这提示机体存在内源性调节网络来平衡TNF的有害效应。

第3组先天淋巴细胞（ILC3s）是常驻于肠道黏膜的关键免疫细胞，参与维持上皮屏障稳态和调控炎症反应。然而，在TNF介导的肠道损伤中，ILC3s的具体保护机制尚不完全清楚。本研究旨在揭示ILC3s如何通过特定的分子通路，保护肠上皮细胞免受TNF诱导的损伤。

二、核心发现：ILC3s通过分泌HB-EGF发挥保护作用

研究证实，ILC3s能够通过一种不依赖于其经典效应因子IL-22的新机制，有效保护肠上皮细胞免受TNF诱导的凋亡。

1. 功能确认：在缺乏ILC3s的小鼠模型中，TNF诱导的肠上皮细胞死亡显著增加。使用抗体清除ILC3s或特异性敲除其关键转录因子RORγt，均重现了类似的肠上皮损伤加剧表型，证实了ILC3s的保护功能。

2. 关键效应分子鉴定：通过单细胞RNA测序分析发现，ILC3s，特别是CCR6+亚群，是肠道中肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）的主要细胞来源。在TNF刺激下，ILC3s的HB-EGF表达显著上调。

3. 保护机制解析：

- 体外验证：重组HB-EGF蛋白能够显著减轻TNF对肠上皮细胞系的杀伤作用。这种保护依赖于HB-EGF与其受体ErbB1（EGFR）结合，并激活下游的PI3K-Akt生存信号通路。

- 体内验证：在ILC3s中条件性敲除Hbegf基因的小鼠（Hbegf ∆ILC3）中，TNF诱导的肠上皮细胞凋亡显著加剧，明确证实了ILC3s来源的HB-EGF是其发挥保护作用的必需分子。

三、上游调控通路：IL-1β-PGE2-EP2轴驱动ILC3s产生HB-EGF

研究进一步阐明了调控ILC3s分泌HB-EGF的上游信号网络。

1. 启动信号：促炎细胞因子IL-1β（而非IL-23）能选择性诱导ILC3s表达环氧合酶-2（COX-2）和微粒体前列腺素E合成酶-1（mPGES-1），从而促进ILC3s自身合成并分泌前列腺素E2（PGE2）。

2. 核心通路：自分泌的PGE2通过作用于ILC3s表面高表达的EP2受体，以自反馈环路的形式，强力驱动ILC3s中HB-EGF的表达。特异性敲除ILC3s的EP2受体（Ptger2 ∆ILC3）会严重损害其产生HB-EGF的能力，并导致小鼠对TNF诱导的肠上皮损伤更加敏感。

3. 通路整合：因此，在炎症环境下，IL-1β→ILC3s-PGE2→EP2受体→HB-EGF这条轴构成了一个精密的保护性信号级联。

四、HB-EGF蛋白的治疗潜力与临床相关性

1. 在疾病模型中的保护作用：在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎和肝螺杆菌感染相关的慢性结肠炎模型中，Hbegf ∆ILC3小鼠均表现出更严重的疾病活动度、组织损伤和上皮细胞死亡。相反，外源性给予重组HB-EGF蛋白可显著减轻DSS诱导的结肠炎严重程度，证明了其治疗潜力。

2. 临床相关性：在人类IBD组织中，研究发现炎症活动区域的ILC3s数量显著减少，这可能削弱了局部HB-EGF介导的保护作用。体外实验证实，PGE2同样能上调人源ILC3s的HB-EGF表达，提示该通路在人体中具有保守性。这为通过靶向增强或补充HB-EGF信号来治疗IBD提供了理论依据。

五、总结与展望

本研究首次系统地揭示了ILC3s通过感知IL-1β炎症信号，经PGE2-EP2自分泌环路，上调并分泌HB-EGF蛋白，进而激活肠上皮细胞的EGFR-Akt生存通路，从而对抗TNF介导的肠道损伤与炎症。这一机制在急、慢性结肠炎模型中均被证实具有重要的保护作用。

该发现深化了我们对肠道内稳态和炎症调控网络的理解，将ILC3s、脂质介质PGE2与生长因子HB-EGF的功能有机联系起来。HB-EGF蛋白不仅是关键的效应分子，也可能成为有潜力的治疗靶点或生物制剂。未来研究可探索通过药理学手段（如EP2受体激动剂）增强内源性ILC3s的HB-EGF产生，或直接使用重组HB-EGF蛋白作为辅助治疗策略，为IBD等肠道炎症性疾病提供新的干预思路。

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