近20亿美元恒瑞授权默沙东！Lp(a)从“基因宿命”到“可治之症”

 

 

Lp(a)：被忽视的心血管风险密码

Lp(a)，全称脂蛋白a，是一种特殊的血浆脂蛋白。它由载脂蛋白B-100与载脂蛋白a通过二硫键连接，结构上类似低密度脂蛋白（LDL），但其表面特有的多环状载脂蛋白a赋予其独特的致病性。

遗传主导：Lp(a)水平主要由基因决定，个体差异可达千倍，且不受饮食、运动等生活方式影响。

双重威胁：既像LDL一样携带胆固醇沉积血管，又通过抑制纤溶系统直接促进血栓形成，形成“双重打击”。

 

致病机制：从分子到血管的精准打击

 

 

1、纤溶系统抑制

Lp(a)与纤溶酶原（PLG）结构同源，可竞争结合纤维蛋白位点，形成四元络合物（t-PA-纤溶酶原-纤维蛋白-Lp(a)），使纤溶效率降低80%以上，导致血栓难以溶解。

2、炎症放大效应

其LDL部分携带氧化磷脂（oxPL），激活血管内皮炎症通路，加速动脉粥样硬化斑块形成。

3、凝血级联激活

增强血小板聚集：对凝血酶受体激动剂敏感性提高2-3倍。

灭活组织因子途径抑制剂（TFPI）：使凝血活性增加，血栓形成风险提升40%。

 

治疗革命：从无解到精准突破

1. 靶向药物曙光

小分子抑制剂：

HRS-5346（恒瑞/默沙东）：口服给药，2期试验显示12周降低Lp(a)达85%，有望成为全球首个口服Lp(a)抑制剂。

Muvalaplin（礼来）：阻断Apo(a)-ApoB相互作用，每日一次，12周降幅85.8%。

反义寡核苷酸（ASO）：

Pelacarsen：通过抑制Apo(a) mRNA，使Lp(a)水平降低98%，3期临床试验显示心血管事件减少30%。

Olpasiran：每3个月皮下注射，Lp(a)降幅超90%，持续48周。

2. 基因编辑疗法

CRISPR Therapeutics的CTX320通过敲除肝脏Apo(a)基因，单次输注使Lp(a)水平下降94%，疗效持续至224天，已进入1期临床。

 

临床策略：主动出击的三大关键

高危人群筛查：

早发冠心病家族史、FH患者、反复心血管事件者需常规检测Lp(a)。

警戒值：>50 mg/dL需干预，>150 mg/dL属极高风险。

多学科管理：

心内科：联合新型靶向药物优化血脂谱。

遗传咨询：对Lp(a)显著升高者进行家族筛查，评估遗传模式。

未来方向：

组合疗法：ASO+PCSK9抑制剂协同降低Lp(a)及LDL-C。

个体化预测：开发基于Lp(a)水平的动脉粥样硬化进展模型。

 

Lp(a)的发现揭开了心血管疾病的“遗传暗面”，但随着寡核苷酸疗法和小分子抑制剂的崛起，这一曾经的“不治之症”正迎来治疗拐点。未来，通过早期筛查、精准干预，我们有望打破遗传枷锁，为无数患者筑起心血管健康的防线。

 

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