深度解析错配修复MMR

在肿瘤免疫治疗领域，寻找精准有效的生物标志物以预测治疗反应、优化治疗策略，一直是科研与临床关注的焦点。错配修复（MMR）系统作为一种重要的 DNA 修复机制，近年来成为肿瘤免疫治疗研究的热点，为攻克肿瘤难题带来了新的曙光。

MMR 系统

MMR 系统在维持基因组稳定性方面发挥着至关重要的作用。在 DNA 复制或重组过程中，难免会出现碱基错配、小范围碱基缺失或插入等错误，MMR 系统就像一位严谨的 “校对员”，能够精准识别这些错误，并启动修复程序。它主要依赖 MLH1、PMS2、MSH2、MSH6 等关键基因编码的蛋白协同工作。

MMR 系统的修复过程十分精细。首先，MutS 同源蛋白（如 MSH2 与 MSH6 形成的复合物 MutS-α ，或 MSH2 与 MSH3 形成的 MutS-β）识别错配位点，其中 MutS-α 擅长识别单个碱基错配及一个碱基的缺失 / 插入错配，MutS-β 则主要识别 2 - 4 个甚至更多碱基的缺失 / 插入错配。随后，MutL 同源蛋白（如 MLH1 与 PMS2 形成的 MutL-α 等复合物）参与其中，在错配位点切除错误的 DNA 片段，最后由 DNA 聚合酶 III 和 DNA 连接酶合成正确配对的双链 DNA ，确保遗传信息传递的准确性。

当 MMR 系统功能正常，即错配修复完整（pMMR）时，细胞能有效维持基因组的稳定性；而一旦 MMR 系统出现故障，如相关基因发生突变导致错配修复缺陷（dMMR），DNA 复制过程中的错误就无法被及时纠正，这将导致微卫星不稳定性（MSI）的出现。通常情况下，dMMR 会表现为高频度微卫星不稳定（MSI-H），而 pMMR 则对应低频度微卫星不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。

MMR 检测

目前，MMR 检测的常用方法是免疫组化法（IHC），主要检测癌组织中 MLH1、PMS2、MSH2 及 MSH6 这 4 种蛋白的表达情况。在判读检测结果时，若任一蛋白完全缺失，则判定为 dMMR；若所有蛋白均正常表达，则为 pMMR 。在实际操作中，需要注意一些细节，例如，国外文献强调 “任何肿瘤细胞阳性即判断为阳性”，但对于极少数肿瘤细胞阳性（不足 5%）的病例，通常建议用 PCR 法进一步验证。此外，组织固定不佳可能导致假阴性结果，因此在判断时要留意间质内对照细胞的表达情况，若内对照的淋巴细胞、纤维细胞、血管内皮细胞等均为阴性，则该区域不适合用于评判，需寻找内对照细胞表达阳性的区域进行判断。

虽然 IHC 法应用广泛，但也存在一定的局限性。一方面，约 5% - 11% 的 MSI 发生并不会出现 MMR 蛋白功能的缺陷，可能导致假阴性结果；另一方面，MMR 基因非同义突变有时会损失 MMR 功能，但却保留其抗原性，能被抗体检测识别，从而出现假阳性。此时，结合 PCR 检测 MSI 或进行基因测序，有助于更准确地判断 MMR 状态。然而，基因测序虽能检测 MMR 基因变异，但不能直接依据变异情况判断基因功能异常，也无法直接确定 MMR 蛋白表达或 MSI 状态。

指导结直肠癌治疗

MMR 状态对结直肠癌的治疗决策具有重要指导意义。在结直肠癌中，约 15% 存在染色体组不稳定性，与微卫星不稳定密切相关，其中 3% 由 Lynch 综合征引起，12% 为散发性。TNM Ⅱ 期或 Ⅲ 期且伴有 dMMR（MSI-H）的结直肠癌患者，预后相对较好，但对 5-FU 为基础的辅助化疗不敏感，反而对含奥沙利铂或伊立替康的化疗更有效。因此，通过检测 MMR 状态，医生能够为结直肠癌患者制定更精准的化疗方案，避免无效治疗带来的副作用和经济负担。

预测肿瘤免疫治疗疗效

dMMR 已被证实是预测肿瘤免疫治疗疗效的有效生物标志物。2017 年，FDA 加速批准帕博利珠单抗用于治疗携带 dMMR 的成人和儿童实体瘤患者，随后纳武利尤单抗等也获批用于特定 dMMR 肿瘤患者的治疗。这是因为 dMMR 肿瘤细胞由于 DNA 修复功能缺陷，会积累大量的基因突变，产生更多的新抗原，这些新抗原能够激活机体的免疫系统，使肿瘤细胞更容易被免疫细胞识别和攻击。因此，对于 dMMR 肿瘤患者，免疫检查点抑制剂能够解除免疫抑制，增强免疫细胞的抗肿瘤活性，从而显著提高治疗效果。

小结

MMR 作为肿瘤免疫治疗中的关键生物标志物，在指导临床治疗、预测治疗反应方面展现出巨大的潜力。随着研究的不断深入，未来有望进一步优化 MMR 检测方法，拓展其在更多肿瘤类型中的应用，为肿瘤患者带来更精准、更有效的治疗方案，推动肿瘤免疫治疗迈向新的高度。