揭开 MSI 与 MMR 的神秘面纱：肿瘤免疫治疗的关键生物标志物

微卫星不稳定（MSI）在结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多个实体瘤中都是非常重要的分子生物标志物，并且具有多个临床意义。MSI 的发生与错配修复系统（MMR）功能异常密切相关。

MSI

微卫星(microsatellite，MS)，作为细胞基因组内以少数几个核苷酸（通常 1 - 6 个）为单位串联重复的 DNA 序列，宛如基因组乐章中的特定旋律。然而，在肿瘤发生发展的过程中，这一旋律却可能出现紊乱，微卫星不稳定（(microsatellite instablility，MSI）现象随之而来。相较于正常组织，肿瘤细胞中的微卫星由于重复单位的插入或缺失，致使其长度发生改变，产生新的微卫星等位基因。这种 “不稳定音符” 的出现，为肿瘤的发生发展埋下了伏笔。

MSI 在程度上可分为三类，呈现出不同的 “紊乱程度”。微卫星高度不稳定性（MSI - H），意味着基因组中的不稳定现象较为频繁，通常出现频率高于 30%，且至少有 2 个微卫星位点表现出不稳定；微卫星低度不稳定性（MSI - L），不稳定情况相对较少，频率低于 30%，仅 1 个微卫星位点出现异常；而微卫星稳定（MSS）则表示基因组中的微卫星维持着相对稳定的状态，未出现明显的不稳定现象。在众多实体瘤中，子宫内膜癌、胃癌以及结直肠癌等都有一定比例的 MSI - H 发生率，如子宫内膜癌的发生率在 20% - 30%，胃癌为 15% - 20%，结直肠癌总体为 12% - 15%，其中 Ⅳ 期结直肠癌约为 4% - 5%。这些数据揭示了 MSI 在肿瘤领域的广泛存在及其重要性。

MMR

错配修复（MisMatch Repair,MMR）系统则如同基因组的忠诚卫士，时刻守护着 DNA 复制的准确性。在 DNA 复制这一复杂而精密的过程中，难免会出现一些小的错配错误，此时，MMR 系统便会迅速行动。该系统主要由 MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2 等关键蛋白组成，它们协同工作，如同训练有素的维修团队，能够精准识别 DNA 复制过程中出现的错误，并将其剪切掉，随后合成新的正确 DNA 链，确保遗传信息的准确传递和基因组的稳定性。

根据 MMR 基因家族蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的表达模式，MMR 可分为错配修复缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）两类。当错配修复蛋白出现表达缺失时，就会导致 dMMR，进而使基因组失去有效的 “纠错” 能力。dMMR 的形成机制较为复杂，可能源于 MMR 基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系或体系致病突变，也可能是 EPCAM 基因缺失导致 MSH2 启动子高度甲基化，引起 MSH2 基因表达沉默，或者是 MLH1 启动子区高甲基化造成 MLH1 表达缺失。

MSI 与 MMR 的内在联系

MMR 系统与 MSI 之间存在着紧密而微妙的联系。MMR 系统作为 DNA 复制的安全保障体系，其主要职责便是维持遗传物质的完整性和稳定性。而微卫星作为基因组中的特殊序列，在 DNA 复制过程中容易受到各种因素影响。当 MMR 系统因各种原因出现功能缺陷（dMMR）时，它便无法及时纠正微卫星重复单元在复制过程中出现的插入或缺失错误，进而导致微卫星长度发生变化，引发 MSI。可以说，dMMR 是因，MSI - H 是果，两者之间的因果关系在肿瘤的发生发展过程中起着关键作用。一般情况下，dMMR 对应着 MSI - H 表型，而 pMMR 则与 MSI - L 或 MSS 表型相对应。

从检测层面来看，MMR 检测的是相关蛋白的表达情况，而 MSI 检测的是 DNA 序列的变化，尽管两者存在紧密联系，但由于检测对象的不同，它们之间也存在一定的不一致性。这就如同从不同角度观察同一事物，虽有关联却各有侧重。

小结

MSI 和 MMR 作为肿瘤免疫治疗中的关键生物标志物，它们的深入研究不仅有助于我们更清晰地理解肿瘤的发生发展机制，更为肿瘤的精准诊断、个性化治疗以及预后评估提供了重要的依据。随着研究的不断深入，期待对 MSI 和 MMR 的认识将不断完善，为肿瘤患者带来更多的治疗希望和更好的生存前景。