走进表皮生长因子受体 EGFR

表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR），也称HER1/ErbB-1，是受体酪氨酸激酶家族（RTKs）家族成员之一，与肿瘤细胞增殖、肿瘤侵袭、转移及抑制细胞凋亡相关，常被视作原癌基因之一。

EGFR 的结构与功能

EGFR 作为受体酪氨酸激酶家族（RTKs）的重要成员，是一种跨膜糖蛋白，在细胞的生长、分化和存活等生理过程中发挥着不可或缺的调控作用。人 EGFR 基因位于第 7 号染色体 p13~q22 区，由 28 个外显子构成，其编码的蛋白分子量约为 175kDa，半衰期约 30h，等电点为 6.26。该蛋白可划分为三个功能区域：胞外配体结合区、跨膜区和胞内激酶区。

胞外配体结合区由四个亚区组成，如同细胞的 “信号接收器”，能够特异性地识别并结合多种配体，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子 -α（TGF-α）等。当配体与受体结合后，EGFR 会发生二聚化，形成同型或异型二聚体结构。这种二聚化过程如同按下了细胞内信号传导的 “启动键”，使得受体胞内区的酪氨酸激酶被激活，进而引发一系列磷酸化反应，激活下游信号通路。

跨膜区由 23 个氨基酸残基组成，像一座稳固的 “桥梁”，将胞外信号传递至胞内。胞内激酶区则与信号转导密切相关，它包含近膜区、酪氨酸激酶区和 C 末端等亚区，在激活后能够启动复杂的信号级联反应，调控细胞的多种生物学行为。

EGFR 在体内的分布十分广泛，在哺乳动物的上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等多种细胞表面均有表达。其中，在胎盘中的表达量最高，在皮肤、肝脏和脂肪等组织中也有较高水平的表达，而在小脑和脊髓等组织中的表达量相对较低。

EGFR 与肿瘤发生发展的关联

在众多肿瘤中，EGFR 常常出现高表达或异常表达的情况，这与肿瘤的发生、发展密切相关。当 EGFR 基因过表达时，细胞表面会出现过量的受体，使得细胞生长和分裂失去控制，促使正常细胞向癌细胞转化，并为癌细胞的持续生存提供有利条件。此外，EGFR 突变也会导致受体持续吸引配体至细胞表面，进而促进异常的细胞生长。

研究发现，EGFR 在多种常见肿瘤中的表达率颇高。在肺癌中的表达率为 40%-80%，乳腺癌为 14%-91%，胃癌为 33%-74% ，结直肠癌为 25%-77%，胰腺癌为 40%-80%，肾癌为 50%-90%，卵巢癌为 37%-70%，头颈部癌为 36%-100%。而且，在 EGFR 突变诱导的癌症患者中，随着病程的进展或靶向治疗的进行，EGFR 还可能发生二次突变。例如，部分原本对 EGFR 酪氨酸酶抑制剂有反应的患者，在二次突变后，激酶结构域中的第 790 位（T790M）处的蛋氨酸被苏氨酸取代，从而产生耐药性，这给肿瘤治疗带来了巨大挑战。
EGFR 激活下游的主要信号通路，如 Ras-Raf-MAPK 通路、PI3K/AKT 信号通路和 JAK/STAT 通路，这些通路的失控会影响多种细胞功能，进而推动癌症的发生和发展。在促进细胞增殖方面，EGFR 主要通过激活 RAS/RAF/MEK/ERK 通路，缩短细胞周期、促进 DNA 合成，增加细胞分裂速率和数量；同时，也可通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，促进蛋白质合成和代谢，为细胞生长提供能量和物质支持。在抗凋亡过程中，EGFR 通过抑制诱导细胞凋亡的信号或分子，激活抑制细胞凋亡的信号或分子来实现。此外，EGFR 还能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分化，促进新生血管的形成，并增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，通过减弱癌细胞与周围邻近细胞的附着力和粘着力，促使癌细胞脱落和游离，从而加剧肿瘤的扩散。

以 EGFR 为靶点的肿瘤治疗策略及挑战

鉴于 EGFR 在肿瘤发生发展中的关键作用，以 EGFR 为靶点的抗肿瘤治疗成为了癌症研究中极为活跃的领域，并取得了显著进展。2004 年，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现开创了肺癌个体化治疗的新纪元。第一代 EGFR-TKI 药物如吉非替尼、厄洛替尼等，能够特异性地抑制 EGFR 的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。然而，由于 EGFR 的二次突变，第一代药物容易产生耐药性。

随后，第二代 EGFR-TKI 药物如阿法替尼、达克替尼上市，虽然它们增强了对酪氨酸激酶的抑制能力，但仍然无法有效克服 EGFR 外显子中 T790M 点突变导致的耐药问题。直到 2017 年，第三代 EGFR-TKI 药物奥希替尼和阿美替尼的问世，成功克服了 T790M 点突变引起的耐药，为肿瘤患者带来了新的希望。

尽管以 EGFR 为靶点的抗肿瘤治疗取得了一定的成果，但目前仍然面临诸多挑战。除了耐药性问题外，药物的不良反应、不同患者对药物的敏感性差异以及肿瘤异质性等问题，都需要科研人员进一步深入研究和探索解决方案。