干扰素-γ在肿瘤微环境中双重作用的细胞特异性机制

一、引言

干扰素-γ（IFN-γ）作为Ⅱ型干扰素的唯一成员，在肿瘤免疫调控中呈现复杂的双重功能。一方面，IFN-γ通过激活多种免疫细胞亚群发挥抗肿瘤效应；另一方面，其在特定条件下亦可促进肿瘤进展。这种功能的两面性取决于肿瘤微环境（TME）中的浓度、作用靶细胞类型及其活化状态。全面解析IFN-γ在不同细胞类型中的信号传导与功能结局，对于优化免疫治疗策略具有重要意义。在相关机制研究中，小鼠IFN-γ试剂盒（HICA） 被广泛用于检测不同实验条件下IFN-γ的表达水平，为解析其剂量依赖性与细胞特异性效应提供定量工具。

二、IFN-γ对淋巴细胞亚群的调控

（一）细胞毒性T细胞

细胞毒性T细胞（CTL）既是IFN-γ的主要来源，也是其作用的重要靶细胞。IFN-γ通过Fas-FasL及BIM介导的凋亡途径参与CTL反应的收缩阶段，维持免疫稳态。在CTL扩增阶段，高水平的IFN-γ通过AKT-FOXO1通路下调IL-7Rα表达，限制记忆性T细胞池的形成。诱导IFN-γ产生的免疫治疗虽可促进效应及记忆CD8+T细胞扩增，但其是否通过调控IFNGR及IL-7Rα表达影响细胞长期存活，仍有待阐明。

在小鼠肿瘤模型中，CTL的IFNGR表达水平高于初始T细胞。免疫检查点抑制剂治疗诱导的IFN-γ可导致激活诱导的免疫细胞死亡，限制效应记忆细胞形成，这一机制可能与部分患者的肿瘤逃逸相关。因此，治疗前评估肿瘤负荷、CTL浸润程度及IFN-γ水平，有助于预测治疗反应。

（二）CD4+效应T细胞

与CTL相似，产生IFN-γ的Th1细胞在分化后下调IFNGR2表达，从而提高其在TME中的存活率，发挥抗肿瘤效应。Th1细胞通过T-bet抑制RUNX1，阻止向Th17细胞极化。IFN-γ通过SOCS1及T-bet双重机制抑制Th2极化，分别阻断IL-4受体信号及GATA3功能。TCR刺激下，IFNGR1与STAT1共定位于免疫突触，形成"Th1细胞准备"状态，这一过程可被Th2细胞的IL-4R表达所抑制。值得注意的是，肿瘤浸润效应T细胞上PD-1的表达可抑制Th1分化，形成负反馈回路限制IFN-γ产生。此外，IFN-γ亦可通过降低BCL-2表达、上调Fas/FasL及诱导氧化应激，促进效应CD4+T细胞凋亡。

（三）调节性T细胞

在TME中，IFN-γ可驱动调节性T细胞（Treg）向"脆弱型"表型转化，此类细胞虽维持FOXP3表达但失去抑制活性，从而削弱其促肿瘤功能。Nrp1低表达的Treg亚群与黑色素瘤及头颈部鳞癌患者良好预后相关。

三、IFN-γ对固有免疫细胞的调控

（一）NK细胞

IFN-γ可激活NK细胞的抗肿瘤功能。其肿瘤浸润依赖于IFN-γ诱导的CXCR3表达，IFNGR1或CXCR3基因敲除小鼠均表现为肿瘤浸润NK细胞减少。旁观者T细胞产生的IFN-γ通过TRAIL作用于NK细胞，经IRF1调控增强TRAIL表达，促进NK细胞成熟及肿瘤杀伤功能。

（二）抗原呈递细胞

IFN-γ的关键抗肿瘤功能之一为诱导抗原呈递细胞（APC）表达MHCⅠ类及Ⅱ类分子，促进肿瘤抗原呈递。其通过STAT1、IRF1与CIITAⅣ结合调控MHCⅡ转录，通过IRF1与NLRC5启动子结合调控MHCⅠ表达。同时，IFN-γ诱导共刺激分子CD80及CD86表达，促进T细胞活化。

在树突状细胞（DC）中，IFN-γ驱动其分化为cDC1亚群，表达CD80、CD86、MHCⅠ类、CD40、CD54及CCR7，分泌IL-1β及IL-12，促进Th1分化及CD8+T细胞激活。在B细胞中，IFN-γ与B细胞受体及CD40信号协同，诱导生发中心转录因子BCL-6表达，并与IL-12协同促进抗体类别转换至IgG2a，增强抗体依赖性细胞毒性。

在巨噬细胞中，IFN-γ作为经典的"巨噬细胞激活因子"，驱动其向促炎性M1表型极化。其通过下调miR-3473b抑制M2极化，并诱导CXCL9及CXCL10产生，促进免疫细胞浸润并抑制血管生成。

（三）髓系细胞的抑制作用

值得注意的是，IFN-γ亦可诱导DC及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上调IDO及PD-L1等抑制分子，通过代谢调控及促进血管生成推动肿瘤进展。IDO可进一步促进TGF-β产生，驱动Treg分化增殖。IFN-γ还诱导髓系细胞表达iNOS，分解l-精氨酸产生一氧化氮（NO）。NO一方面通过诱导凋亡发挥抗肿瘤作用，另一方面亦可通过p53途径诱导基因组不稳定性及促进血管生成，呈现促肿瘤效应，其具体作用与局部浓度密切相关。

四、IFN-γ对肿瘤细胞的直接调控

肿瘤细胞是TME中对IFN-γ的关键响应者。其抗肿瘤效应主要体现为诱导MHCⅠ类表达及趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11分泌，促进淋巴细胞迁移并抑制血管生成。然而，CXCL11因与CXCR7结合而具有促血管生成活性；CXCL9及CXCL10促进Th1/Th17效应功能，而CXCL11则通过IL-10诱导Th2及Treg反应。

与APC相似，肿瘤细胞通过MHCⅠ类分子呈递抗原，但MHCⅠ亦可作为"自我"标记抑制NK细胞杀伤。免疫抑制性肿瘤常下调MHCⅠ表达以逃避免疫监视。IFN-γ通过诱导PD-L1、IDO1、iNOS、Fas及FasL表达介导促肿瘤效应。肿瘤细胞是TME中IDO1及NO的重要来源，其iNOS表达促进血管生成，FasL表达诱导免疫效应细胞凋亡。小鼠IFN-γ试剂盒（HICA） 在上述机制研究中用于定量检测IFN-γ水平，为解析其剂量依赖性效应提供了关键数据支撑。

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