RIPK2研究迎来爆发：肿瘤、代谢、免疫领域的“跨界明星”

受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2（Receptor-Interacting Serine/Threonine Kinase 2, RIPK2，又称RIP2）是先天免疫信号通路中的关键适配蛋白，作为NOD1/NOD2和Toll样受体（TLRs）的下游信号分子，在炎症性肠病（IBD）、自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病中发挥核心作用。近年来，针对RIPK2的小分子抑制剂研发取得了显著进展，多个候选药物已进入临床试验阶段，展现出良好的治疗前景。

 

一、RIPK2的生物学功能与信号机制

 

1.1 分子结构与激活机制

RIPK2是一种含有CARD（Caspase激活与募集结构域）的丝氨酸/苏氨酸激酶，其N端激酶结构域和C端CARD结构域通过中间连接区相连。2025年最新研究通过冷冻电镜技术解析了RIPK2-CARD的寡聚化结构，揭示了“RIPosome”复合物的形成机制：NOD1/NOD2的CARD结构域与RIPK2-CARD相互作用，诱导RIPK2发生寡聚化，从而启动下游信号传导。

 

1.2 信号通路整合

RIPK2处于多条先天免疫信号通路的交汇点：

 

• NOD1/NOD2-RIPK2轴：识别细菌肽聚糖成分，激活NF-κB和MAPK通路，诱导促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-12/23p40）产生

 

 

• TLRs-RIPK2轴：Toll样受体通过RIPK2传递信号，在IBD中发挥促炎作用
• 泛素化调控：XIAP、cIAP1/2等E3泛素连接酶介导RIPK2的K63位泛素化，是信号激活的关键步骤

 

 

值得注意的是，最新研究表明RIPK2的激酶活性对于NOD2信号传导并非必需，而抑制剂主要通过阻断RIPK2与XIAP的相互作用、抑制RIPK2泛素化来发挥抗炎作用。

 

二、RIPK2与疾病关联

 

2.1 炎症性肠病（IBD）

RIPK2在IBD发病机制中扮演双重角色：

• 保护作用：NOD2-RIPK2通路通过激活IRF4和ATG16L1，抑制TLRs诱导的促炎反应，维持肠道免疫稳态
• 致病作用：TLRs-RIPK2通路驱动过度的炎症反应

 

临床研究显示，克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者结肠黏膜中RIPK2及其信号分子（cIAP2、TRAF6、TAK1）表达显著升高，且与炎症因子水平正相关。NOD2功能缺失突变与CD发病风险增加相关，但有趣的是，IBD患者炎症黏膜中NOD2表达并未升高，提示TLRs-RIPK2通路可能是更有效的治疗靶点。

 

2.2 肿瘤

2025年4月发表在《Cell Death & Disease》的最新研究揭示了RIPK2在结直肠癌转移中的新机制：RIPK2通过保护YAP蛋白免受ITCH介导的泛素化降解，促进肿瘤转移。这一发现拓展了RIPK2抑制剂在肿瘤治疗中的应用前景。

 

2.3 其他自身免疫疾病

RIPK2还参与类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病等疾病的发病过程，使其成为广谱抗炎治疗的潜在靶点。

 

2.4 代谢性疾病

2026年Endocrine Connections发表的一项研究利用棕榈酸诱导的大鼠L6肌管胰岛素抵抗模型，结果显示，在胰岛素抵抗状态下，RIPK2表达显著升高，而X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）表达降低。

 

该研究揭示的XIAP-RIPK2调控轴为2型糖尿病的干预提供了新靶点，上述发现提示RIPK2可能也适用于代谢性疾病。通过恢复RIPK2的泛素化修饰或抑制其激酶活性，或可改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。这一概念的提出拓展了RIPK2靶点的应用场景，从炎症性疾病延伸至代谢紊乱领域。

 

三、RIPK2抑制剂研发进展

 

3.1 第一代抑制剂：多靶点激酶抑制剂

早期RIPK2抑制剂多为已上市药物的重新定位：

 

化合物	原适应症	作用机制	特点
Gefitinib	非小细胞肺癌	EGFR抑制剂，Type I	IC₅₀=51 nM，改善SAMP1/YitFc小鼠回肠炎
Erlotinib	非小细胞肺癌	EGFR抑制剂，Type I	与Gefitinib类似机制
Ponatinib	慢性髓性白血病	BCR-ABL抑制剂，Type II	FDA批准，强效抑制RIPK2自磷酸化和泛素化
Regorafenib	结直肠癌	多激酶抑制剂，Type II	临床可用，选择性阻断NOD依赖的炎症信号

 

关键发现：Canning等人（2015）首次证明Type II激酶抑制剂（结合DFG-out构象）对RIPK2的抑制效果比Type I抑制剂提升两个数量级，并解析了RIPK2-Ponatinib共晶结构，发现变构位点可用于选择性抑制剂设计。

 

3.2 第二代抑制剂：高选择性RIPK2抑制剂

3.2.1 GSK系列（葛兰素史克）

• GSK583：高选择性RIPK2抑制剂，能有效抑制CD患者结肠活检样本中自发性促炎细胞因子释放
• GSK2983559：GSK583的前药，在TNBS诱导的结肠炎模型中显示出与泼尼松龙相当疗效，曾进入I期临床试验（NCT03358407），但因毒理学发现和安全性边际不足而终止开发

 

3.2.2 大环类抑制剂

OD36和OD38（Tigno-Aranjuez等，2014）：

• IC₅₀分别为5.3 nM和14.1 nM
• 高选择性（366激酶谱中仅抑制少数激酶）
• 在SAMP1/YitFc CD模型中下调MDP诱导的炎症因子
• 提出9基因RIPK2激活标志物（GPR84、ICAM1、IRG1等）用于预测患者响应

 

3.3 临床阶段候选药物

BI 706039（勃林格殷格翰）

• 通过高通量筛选优化获得，结构未公开
• 285激酶谱中仅抑制18个激酶（3 μM浓度）
• 正在开展与Ustekinumab联合治疗CD的临床试验（NCT04978493）

 

四、新兴治疗策略

 

4.1 PROTAC降解剂

除传统抑制剂外，基于PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术的RIPK2降解剂在IBD临床前模型中展现出卓越疗效，为克服激酶抑制剂耐药性问题提供了新思路。

 

4.2 靶向蛋白-蛋白相互作用

目前所有RIPK2抑制剂均靶向激酶结构域的ATP结合位点。鉴于RIPK2的CARD-CARD相互作用是信号启动的关键步骤，开发阻断NODs与RIPK2相互作用的变构调节剂代表了一个尚未探索但极具吸引力的方向，有望实现更高的选择性和更少的脱靶效应。

 

4.3 组织特异性递送

由于RIPK2在多种组织中广泛表达，系统性抑制可能导致副作用。针对IBD等肠道疾病的局部递送策略（如直肠给药的siRNA载体）已在动物模型中验证有效，未来可结合纳米技术实现炎症部位的精准靶向。

 

结论

RIPK2作为先天免疫信号网络的核心节点，在IBD、自身免疫病和肿瘤等多种疾病中展现出显著的治疗潜力。随着结构生物学研究的深入（如RIPosome复合物解析）和药物化学的进步，从早期多靶点抑制剂到高选择性Type II抑制剂，再到新兴的PROTAC降解剂和变构调节剂，RIPK2靶向治疗正快速走向成熟。BI 706039等候选药物进入临床试验标志着该领域进入转化医学的关键阶段。未来通过解决组织选择性、机制精细调控等挑战，RIPK2抑制剂有望成为炎症性疾病治疗的重要武器。