从CAR-T到ADC：Siglec-2/CD22如何改写B细胞恶性肿瘤治疗格局？

论Siglec-2/CD22如何作用B细胞恶性肿瘤

   

Siglec-2/CD22是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）家族的重要成员，属于免疫球蛋白基因超家族。作为一种I型跨膜蛋白，Siglec-2/CD22在B细胞发育、活化及功能调控中扮演核心角色，其异常表达与多种恶性疾病和自身免疫性疾病密切相关，已成为当前生物医学研究的热点靶点。

  

一、Siglec-2/CD22的分子特征与功能机制

图  Siglec-2/CD22结构和信号通路

   

Siglec-2/CD22分子量为135 kDa，其胞外段由七个免疫球蛋白样结构域构成，可特异性结合α2,6-连接的唾液酸（α2,6Sia）配体。这种结合通过两种方式调节B细胞功能：

• 顺式相互作用：Siglec-2/CD22与B细胞表面自身唾液酸化配体结合，形成纳米级簇状结构，将其隔离于富含网格蛋白的膜微域中，从而抑制B细胞受体（BCR）信号传导。
• 反式相互作用：Siglec-2/CD22与其他细胞表面唾液酸化配体结合，调节B细胞迁移及BCR信号阈值。当Siglec-2/CD22与BCR交联时，其胞内段免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）被磷酸化，招募酪氨酸磷酸酶SHP-1，导致下游信号蛋白去磷酸化，最终抑制B细胞活化。

这种双重调控机制使Siglec-2/CD22成为维持体液免疫稳态的关键分子。Siglec-2/CD22缺陷小鼠表现为B细胞过度活化、自身抗体产生增加及系统性自身免疫症状，证实了其在防止自身免疫疾病中的核心作用。

  

二、Siglec-2/CD22在疾病中的表达异常与致病机制

B细胞恶性肿瘤

Siglec-2/CD22在超过90%的急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）及毛细胞白血病（HCL）细胞表面高表达，而在浆细胞中丢失。其表达模式与疾病进展密切相关：

• 耐药机制：CD19 CAR-T治疗后的复发患者中，约30%出现CD19缺失，而Siglec-2/CD22 CAR-T可克服这一耐药性。但部分患者会通过Siglec-2/CD22表达下调（Siglec-2/CD22−/dim疾病）逃逸治疗。
• 预后标志物：Siglec-2/CD22胞吞内化特性使其成为抗体偶联药物（ADC）的理想靶点。高表达Siglec-2/CD22的肿瘤细胞可高效内化ADC，释放细胞毒性药物（如奥加米星），精准杀伤肿瘤细胞。

   

自身免疫性疾病

Siglec-2/CD22功能缺陷与系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫病发病相关：

• 信号通路失调：Siglec-2/CD22通过抑制BCR信号，防止自身反应性B细胞活化。Siglec-2/CD22缺陷导致B细胞对自身抗原过度反应，产生抗核抗体等自身抗体。
• 小胶质细胞调控：在阿尔茨海默病（AD）中，Siglec-2/CD22在小胶质细胞表面表达，其与唾液酸化配体结合会抑制小胶质细胞对β-淀粉样蛋白（Aβ）的吞噬作用。血浆可溶性Siglec-2/CD22（sSiglec-2/CD22）水平升高与AD患者脑内Aβ沉积及认知功能下降正相关，提示Siglec-2/CD22可能作为AD生物标志物及治疗靶点。

   

三、Siglec-2/CD22靶向药物的开发与应用

抗体偶联药物（ADC）

ADC通过抗体特异性结合Siglec-2/CD22，将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞：

• 奥英妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）：全球首个获批用于复发/难治性B-ALL的Siglec-2/CD22 ADC，其完全缓解率（CR）达58%，中位总生存期（OS）为7.7个月。
• 莫塞妥莫单抗（Moxetumomab pasudotox）：针对毛细胞白血病的Siglec-2/CD22 ADC，通过催化伪毒素抑制蛋白质合成，CR率达41%，且耐受性良好。

  

CAR-T细胞疗法

Siglec-2/CD22 CAR-T通过基因修饰使T细胞表达靶向Siglec-2/CD22的嵌合抗原受体，已展现显著疗效：

• 临床数据：一项I期试验中，58例Siglec-2/CD22+ B细胞恶性肿瘤患者接受Siglec-2/CD22 CAR-T治疗，CR率达70%，中位OS为13.4个月。但高剂量组（3×10⁶/kg）出现2例5级不良事件（与细胞因子释放综合征相关），提示需优化剂量方案。
• 联合策略：Siglec-2/CD22 CAR-T与CD19 CAR-T联用可克服抗原逃逸，在复发/难治性B-ALL中实现93%的CR率。

   

单克隆抗体

舒西利单抗（Suciraslimab）：全球首个申报上市的Siglec-2/CD22单抗，用于治疗类风湿关节炎。其通过阻断Siglec-2/CD22与唾液酸化配体结合，恢复B细胞信号调控，减少自身抗体产生。

• Epratuzumab：一种免疫调节性Siglec-2/CD22单抗，可诱导Siglec-2/CD22磷酸化并下调BCR表达，在SLE患者中显著降低疾病活动度评分（SLEDAI）。
• Siglec-2/CD22的研究不仅深化了我们对B细胞免疫调控的理解，更为恶性疾病和自身免疫病的治疗提供了创新解决方案。随着靶向技术的不断进步，Siglec-2/CD22有望成为更多疾病领域的关键治疗靶点。

   

Siglec-2/CD22的研究不仅深化了我们对B细胞免疫调控的理解，更为恶性疾病和自身免疫病的治疗提供了创新解决方案。随着靶向技术的不断进步，Siglec-2/CD22有望成为更多疾病领域的关键治疗靶点。

 

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部分数据展示：

Alexa Fluor 647-Labeled Siglec-2/CD22 His Tag Protein, Human 货号： UA011196

5e5 of transient transfected anti-Siglec-2 ScFv CAR-293 cells were stained with 0.1ug Alexa Fluor 647 Labeled-Siglec-2 His Tag Protein, Human, (Cat. No. UA011196) and unlable respectively (Fig. C and B), and non-transfected 293 cells were used as a control (Fig. A). Alexa Fluor 647 signal was used to evaluate the binding activity.

5e5 of transient transfected anti-Siglec-2 ScFv CAR-293 cells were stained with 0.1ug Siglec-2 His Tag Protein, Human (Cat. No. UA010679) and competitor respectively (Fig. D and E). APC signal was used to evaluate the binding activity.

  

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2e5 of transient transfected anti-Siglec-2 ScFv CAR-293 cells were stained with 0.1ug Biotinylated Siglec-2 Fc&Avi Tag Protein, Human, (Cat. No. UA010426) and unlabel respectively (Fig. C and B), and non-transfected 293 cells were used as a control (Fig. A). PE signal was used to evaluate the binding activity. 2e5 of transient transfected anti-Siglec-2 ScFv CAR-293 cells were stained with competitor respectively (Fig. D). APC signal was used to evaluate the binding activity. 2e5 of transient transfected anti-Siglec-2 ScFv CAR-293 cells were stained with isotype and Whitlow/218 Linker-Alexa Fluor® 488 (Fig. E and F). Alexa Fluor® 488 signal was used to evaluate the binding activity.

Immobilized Anti-Human CD22 Monoclonal Antibody(Pinbio) at 1.0μg/mL (100μL/well) can bind Biotinylated Siglec-2 Fc&Avi Tag Protein, Human (Cat. No. UA010426) with EC50 of 1.92-2.95ng/mL.

   

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